[Electric Pulses Help With Chemotherapy, May Open New Paths for Other Agents]

Tracy Hampton , PhD
JAMA, February 9, 2011 – Vol. 305, No. 6, 549-551

Da almeno tre decadi i ricercatori di base utilizzano gli impulsi elettrici per rendere transitoriamente permeabile la membrane cellulare e trasferire all’interno della cellula DNA e altro material biologico.
In clinica si sta applicando lo stesso approccio per introdurre all’interno di cellule tumorali farmaci chemioterapici, inserendo elettrodi direttamente nella lesione tumorale.
Questa metodica, l’elettrochemioterapia, ha dimostrato di essere efficace nel trattamento locale di varie tipologie di tumore, in particolare se il chemioterapico utilizzato in associazione con l’impulso elettrico ha scarsa o nulla capacità di permeare la membrana cellulare.

 “L’elettrochemioterapia possiede grandi potenzialità nel trattamento di tumori di diversa istologia e in diversi stadi” dice la dr.ssa Julie Gehl, MD (Ospedale di Herlev, Università di Copenhagen, Danimarca).
 “E’ molto efficace, veloce da effettuare, ben accetta dal paziente e di basso costo” dichiara la dr.ssa Gehl. In futuro si spera di poter utilizzare la tecnologia per trasferire all’interno della cellula altro materiale biologico.

Razionale

Il concetto alla base dell’elettrochemioterapia è semplice: l’esposizione ad impulsi elettrici, causa dei microscopici e transitori cambiamenti nella membrana cellulare, che ne alterano la permeabilità senza uccidere le cellule; per un breve periodo, agenti chemioterapici altrimenti scarsamente diffusibili, posso entrare nella cellula ed esercitare al meglio il loro effetto citotossico. Dosi di farmaco che da sole avrebbero scarsa efficacia, in questo modo, portano all’eliminazione del tumore. Bleomicina e cisplatino sono le due molecole, tra le tante testate, identificate dai ricercatori come le più idonee per l’elettrochemioterapia.

La tossicità della maggior parte dei farmaci chemioterapici non viene incrementata dall’elettrochemioterapia, probabilmente perché già entrano efficacemente nella cellula sfruttando i meccanismi di trasporto di membrana. Di nessuna utilità è poi rendere le cellule permeabili a molecole che non hanno bisogno di penetrare perché esercitano la loro tossicità sulla superficie cellulare.

Selettività ed Effetto Antivascolare

Nonostante l’elettrochemioterapia alteri allo stesso modo la membrana delle cellule tumorali e delle cellule normali, il suo effetto è molto più pronunciato sulle cellule tumorali. La bleomicina entrando nelle cellule causa un numero limitato di rotture nel doppio filamento di DNA, ciò permette alla cellula di sopravvivere, ma non di dividersi.  
“Le cellule tumorali hanno un solo obiettivo: la divisione cellulare. Di conseguenza muoiono in fretta,” dice il dr Lluis Mir, PhD, DSc (Institute Gustave-Roussy, Villejuif, France). Al contrario, nei tessuti circostanti il tumore, solo alcune delle cellule normali muoiono, dando tempo al tessuto di rigenerarsi.  

E’ stato recentemente evidenziato un effetto dell’elettrochemioterapia sulla perfusione sanguinea del tumore che va oltre il potenziamento dell’efficacia del farmaco.
L’elettrochemioterapia riduce il flusso sanguineo a livello locale:
- impedendo l’uscita del farmaco che si è accumulato all’interno della cellula tumorale;
- portando ad una quota addizionale di morte cellulare per mancanza di ossigeno e nutrimenti e per l’accumulo di sostanze tossiche prodotte dal tumore stesso (1).
Evidenze Cliniche

Nel 2006 sono stati pubblicati i risultati di uno studio clinico Europeo condotto da Mir, Gehl, e altri, su tumori cutanei e sottocutanei (2); lo studio clinico ha anche reso possibile la stesura delle European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy (ESOPE) (3).

Lo studio ESOPE ha evidenziato una risposta obiettiva nell’85% (73.7% di risposta completa) dei noduli tumorali trattati dopo una singola seduta di elettrochemioterapia, indipendentemente dalla istologia tumorale, dal farmaco utilizzato (bleomicina o cisplatino) o dalla via di somministrazione (intralesionale o endovenosa).

In seguito altri studi hanno riportato gli stessi notevoli risultati. Una recente review riporta livelli di risposta simili, 75% risposta complete, 10% risposta parziale, in vari tumori cutanei e sottocutanei (4).

Il First Electrochemotherapy International Users’ Meeting

Lo scorso novembre si è tenuto a Bologna il First Electrochemotherapy International Users’ Meeting dove sono stati presentati i vari fronti di utilizzo dell’elettrochemioterapia nel trattamento dei tumori. Il meeting ha visto riuniti circa 240 partecipanti dei quali erano 200 clinici; inoltre erano presenti ricercatori di base e personale coinvolto nello sviluppo tecnologico della metodica.
E’ stata presentata l’esperienza clinica nel trattamento di noduli cutanei e sottocutanei da melanoma, carcinoma mammario, tumori della testa e del collo, sarcoma di Kaposi e altri tipi di tumore.

“Il profilo di sicurezza ed efficacia della terapia è stato unanimemente ribadito dai clinici partecipanti in tutte le relazioni.” dice il dr Mir.
Diversi gruppi di ricercatori poi hanno riferito le loro esperienze preliminari sull’uso dell’elettrochemioterapia nei tumori profondi, comprese le metastasi ossee, i tumori del tessuto molle e le metastasi del fegato non resecabili. Sono stati inoltre presentati elettrodi speciali per attaccare nuovi target, per esempio elettrodi endoscopici per il trattamento endoluminale di lesioni del colon-retto ed elettrodi per i tumori del cervello.

Prossimi passi

Il primo studio clinico condotto negli USA applicava un protocollo terapeutico che richiedeva dosaggi di impulsi elettrici e di farmaco più alti di quelli utilizzati in Europa. “L’alta dose di bleomicina utilizzata nello studio effettuato in USA ha portato ad una più alta percentuale di risposta, ma al prezzo di un danno superiore al tessuto sano, questo è stato il tallone di Achille dello studio” dice la dr.ssa Gehl.

L’elettrochemioterapia potrebbe fare progressi anche negli USA ore che gli studi in corso negli USA utilizzano protocolli in linea con quelli in impiegati in Europa.

Bibliografia:

1. Jarm T et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2010;10[5]:729-746.
2. Marty M et al. Eur J Cancer. 2006; [suppl 4]:3-13.
3. Mir LM et al. Eur J Cancer. 2006; [suppl 4]:14-25.
4. Sersa G et al. Eur J Surg Oncol. 2008; 34[2]:232-240.

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