REVIEW
A cura della Redazione della rivista “Medicina Multidisciplinare”

L’elettrochemioterapia con bleomicina endovenosa nel trattamento locale di metastasi cutanee da melanoma

P. Quaglino, MD ¹, C. Mortera, MD ¹ , S. Osella-Abate, PhD ¹, M. Barberis, MD ¹, M. Illengo, MD² , M. Rissone, MD ¹ , P. Savoia, MD ¹ and M. G. Bernengo, MD ¹

1 Department of Biomedical Sciences and Human Oncology, Section of Clinics and Oncological Dermatology, University of Turin, v. Cherasco 23, 10126 Torino, Italy
2 Section of Anaesthesia, San Giovanni Battista Hospital, Turin, Italy

Introduzione

Il trattamento delle metastasi cutanee è tuttora difficile e dipende dalla dimensione e dal numero delle lesioni. In presenza di lesioni single localizzate, la chirurgia rappresenta il trattamento elettivo.
Di recente è stata proposta una nuova modalità di trattamento per le metastasi cutanee di varia  origine tumorale, compreso il melanoma, consistente in impulsi elettrici uniti a bleomicina somministrata sul sito della lesione o per via endovenosa (elettrochemioterapia, ECT). La membrana cellulare viene permeabilizzata in modo efficiente dagli impulsi elettrici, consentendo l’ingresso delle molecole direttamente nel citosol.
Solamente pochi studi hanno valutato in modo specifico l’attività clinica della ECT in pazienti con  melanoma, la maggior parte dei quali con utilizzo di bleomicina intralesionale. Inoltre, la maggior parte di questi studi è stata eseguita su limitati numeri di lesioni cutanee e non ha raccolto dati completi di follow-up e durata della risposta clinica.

Lo studio

In questo studio è stato trattato con ECT, con iniezione endovenosa di bleomicina in anestesia totale, un gruppo di 14 pazienti con  melanoma per un totale di 233 metastasi cutanee/sottocutanee. Gli obiettivi dello studio erano di valutare l’efficacia clinica della bleomicina endovena con ECT in termini di percentuale e durata dell’effetto clinico, nonchè di analizzare i potenziali vantaggi terapeutici di sessioni ripetute di ECT.
I pazienti sono stati ammessi allo studio secondo i seguenti criteri ESOPE: melanoma cutaneo confermato istologicamente, patologia cutanea e/o subcutanea ricorrente non suscettibile di intervento chirurgico, noduli tumorali cutanei e/o subcutanei misurabili e adatti all’applicazione di impulsi elettrici, età ≥18 anni, indice di Karnowsky ≥70, aspettativa di vita di almeno 3 mesi e periodo di wash-out di almeno 3 settimane successive ai precedenti trattamenti.
Sono stati identificati come eleggibili allo studio quattordici pazienti con melanoma in stadio III. Tutti presentavano patologia cutanea ricorrente dopo uno o più trattamenti chirurgici radicali; inoltre, quattro pazienti erano recidivanti a seguito  di un intervento di perfusione isolata d’arto e due erano stati trattati con chemioterapia sistemica. Nessuno dei pazienti era stato trattato precedentemente con bleomicina.

Tutti i trattamenti sono stati eseguiti presso la 1a Clinica Dermatologica dell’Università di Torino mediante l’apparecchiatura Cliniporator™ (IGEA, Modena) (Fig. 1).

Figura 1. L’unità di trattamento con impulsi elettrici Cliniporator™ (A) e gli elettrodi utilizzati: elettrodi di tipo I a lamelle (B); elettrodi di tipo II ad aghi lineari (C) e di tipo III ad aghi a disposizione esagonale (D). (Fonte: IGEA, Modena).

Tutti i pazienti sono stati trattati in condizioni di lieve anestesia generale, consistente in pretrattamento con benzodiazepina orale (chlordemethyldiazepam), induzione con farmaco anestetico endovenoso a breve durata d’azione (propofol 2.5 mg/kg), inalazione di vapore anestetico (sevoflurane 2%), e ventilazione assistita aria/ossigeno 40%. L’analgesia post-chirurgica  era costituita da paracetamolo endovena. (1 g).

Sono stati utilizzati tre differenti tipi di elettrodi (IGEA, Modena) (Fig. 1). Gli elettrodi di tipo I, adatti al trattamento di piccole lesioni superficiali senza perforazione della cute, sono elettrodi a lamella composti da due lamelle di acciaio inossidabile parallele con distanze variabili fra i 6 e gli 8 mm.
Gli elettrodi di tipo II e III ad ago, adatti al trattamento di noduli tumorali più spessi e profondi. Gli elettrodi di tipo II sono costituiti da due file parallele di aghi con spaziatura di 4 mm fra loro per il trattamento di piccoli noduli, mentre quelli di tipo III sono elettrodi a disposizione esagonale (sei aghi che formano un esagono ed un ago al centro con spaziatura di 8 mm fra loro) per noduli più ampi (>1 cm di diametro).

Cliniporator™ genera impulsi elettrici ad onda quadra con frequenze di erogazione di 1–5,000 Hz. E’ stata utilizzata bleomicina endovenosa (15 mg/m²) in tutti i casi, somministrata in un lasso di tempo fra i 30 sec. ed 1 min. Gli impulsi elettrici sono stati erogati da 8 a 28 min. successivamente all’infusione di bleomicina al fine di ottenere una risposta ottimale, utilizzando le concentrazioni tissutali di farmaco più appropriate. Un intervallo di tempo di 20 min è stato sufficiente a trattare fino a 30 lesioni.
L’efficacia del trattamento è stata valutata 8 settimane dopo la sessione di ECT. I risultati sono stati classificati secondo le linee guida dell’Organizzazione Mondiale per la Sanità (OMS) come: patologia progressiva (PP) per incremento nella dimensione del tumore >25%; nessuna variazione (NV) per incremento nella dimensione del tumore <25% o diminuzione <50%; risposta parziale (RP) per diminuzione nella dimensione del tumore >50% per almeno 4 settimane; e CR per totale scomparsa clinica del tumore.

Risultati

Prima sessione ECT
E’ stato incluso nello studio un totale di 14 pazienti in stadio III. L’effetto clinico, valutato 8 settimane dopo l’ECT, è stato ottenuto in 13 su 14 pazienti (93%) con completa regressione clinica di tutte le metastasi in sette pazienti (50%) e RP in sei pazienti. Solo in un paziente non si è riscontrata risposta clinica. La CR clinica è stata confermata dall’esame istologico ed immunoistochimico in una lesione indice (area contenente il maggior nnumero di lesioni tumorali) di ciascun paziente. La figura 2 mostra un esempio di risposta completa.
Sono state trattate tutte le metastasi cutanee clinicamente rilevabili. Il numero medio di lesioni per paziente era di 10, per un totale di 160 metastasi trattate; quattro pazienti presentavano più di 20 lesioni (21, 24, 26, e 29, rispettivamente). E’ stato ottenuto un risultato obiettivo in 153/160 (95%) lesioni, con una percentuale di CR del 62% (Tabella 1A). Non sono state osservate differenze nella percentuale di risposta clinica fra metastasi cutanee e sottocutanee. La dimensione delle lesioni è stato il parametro maggiormente predittivo per l’efficacia. Infatti, è stata ottenuta risposta clinica in 123/124 (99%) metastasi di dimensione ≤1 cm² ed in 30/36 (83%) lesioni più ampie (X² = 13.2; p<0.001). Le differenze nella percentuale di risposta erano ancora maggiori se si confrontava il tasso di CR (72% in metastasi ≤1 cm² contro 28% in lesioni >1 cm² ; X² = 21.1; p<0.001).

Sessioni ECT ripetute
E’ stata eseguita una ulteriore sessione  ECT in sette pazienti su 73 nuove metastasi sviluppatesi al di fuori dell’area di trattamento iniziale (Tabella 1B). L’attività dell’ECT è stata mantenuta anche se la percentuale di risposta (86%) era significativamente inferiore rispetto a quella ottenuta in seguito al trattamento iniziale (X² = 5.14, p = 0.023); tali risultati erano principalmente ascrivibili alla diminuzione di efficacia nelle metastasi di dimensioni >1 cm² (X² = 5.0, p = 0.025).
In totale sono state trattate 233 metastasi con una singola sessione ECT. Le lesioni di dimensione inferiore ad 1 cm²  erano 184 (79%), con un diametro mediano di 7 mm (range 2–13 mm). 49 lesioni su 233 metastasi (21%) erano >1 cm², con diametro mediano di 15 mm (range 11–75 mm). Il tasso di risposta ottenuto è stato del 93% con una percentuale di CR del 58% (Tabella 1). La risposta clinica è stata del 98% per lesioni ≤1 cm² e del 73% per lesioni >1 cm² (X² = 30.43, p < 0.001); analogamente, il tasso di CR è stato del 68% e del 22%, rispettivamente (X² = 31.1, p<0.001).
Ventinove lesioni in tre pazienti (25 PR e 4 NC dopo la prima ECT) sono state sottoposte ad una seconda sessione e cinque di esse ad una terza sessione per valutare se la risposta clinica iniziale potesse essere migliorata a seguito di ritrattamento. E’ stata ottenuta ulteriore risposta in 21/29 metastasi (72%). Quindici delle metastasi ritrattate erano lesioni indice. Sono state ottenute 9 CR, di cui cinque in lesioni >1 cm².

Figura 2. Quadro clinico (A), istologico (B; ematossilina-eosina) ed immunoistochimico (C; HMB-45) precedente il trattamento in una paziente femmina con numerose metastasi localizzate al polpaccio (notare che tutte le lesioni evidenziate sono state trattate con impulsi elettrici): è stata osservata completa regressione clinica di tutte le metastasi cutanee (D) a 2 mesi dalla sessione ECT, confermata dalla scomparsa delle cellule di melanoma cutanee HMB-45+ (E, istologia; F, immunoistochimica).

TABELLA 1. Percentuali di risposta ECT in metastasi trattate con singola sessione ECT

Durata dell’effetto clinico
Nessuna delle metastasi per le quali era stata ottenuta CR hanno recidivato dopo un follow-up mediano di 21 mesi (range 5–28 mesi); d’altra parte, 54/80 lesioni PR hanno evidenziato un incremento >25%. A 2 anni, la percentuale di controllo locale del tumore era del 74.5% (Fig. 3);

FIG. 3. Curva di controllo locale del tumore (numero di lesioni trattate n = 233).

Effetti collaterali
Sono stati riscontrati eritema e lieve edema al sito di trattamento delle lesioni in tre pazienti risoltisi in pochi giorni. Inoltre, sono stati notati segni degli elettrodi ed erosioni epidermiche superficiali in tutti i casi, seguiti da cicatrici guarite entro un mese dall’ECT. I pazienti non hanno riferito di dolore locale od altri sintomi soggettivi. Non è stata riscontrata tossicità ematologica.

Discussione

Le peculiari caratteristiche della popolazione in questo studio risiedono nell’elevato numero di lesioni trattate (n=233) e nella conseguente somministrazione di sessioni ECT allo stesso paziente su metastasi residue.
Anche il periodo di follow-up (mediana 21 mesi) è più lungo di quelli riportati in letteratura; ad esempio, il follow-up mediano riferito allo studio ESOPE è stato di 4.5 mesi. I risultati ottenuti confermano decisamente l’attività clinica e la tollerabilità della ECT eseguita con bleomicina e.v. in sedazione generale come da procedure operative di trattamento in modalità D come riportato nello studio ESOPE.

E’ stata ottenuta risposta clinica nel 93% delle lesioni trattate, nell’ambito delle quali il  58% ha evidenziato CR confermata istologicamente nelle lesioni indice. L’importanza dell’ottenimento di CR è sottolineata dal fatto che nessuna delle lesioni CR ha recidivato nel follow-up, come già riportato da altri autori; complessivamente, il controllo locale dei tumori è stato del 74.5% a 2 anni. Una risposta positiva è stata inoltre ottenuta in quattro pazienti recidivanti dopo perfusione antiblastica isolata all’arto ed in due che erano refrattari alla sola chemioterapia.

L’attività clinica della ECT indica chiaramente uno specifico ruolo di queste procedure nelle strategie terapeutiche dei pazienti con melanoma di stadio III con piccole metastasi cutanee non gestibili chirurgicamente. Le più elevate percentuale di risposta e durata di risposta ottenute con ECT rispetto alla chemioterapia standard evidenziano decisamente l’importanza dell'elettroporazione nell’incremento della disponibilità del farmaco chemioterapico all’interno di cellule scarsamente permeabili.
La ECT è facilmente gestibile in termini di tossicità sistemica e ha un favorevole rapporto costo-beneficio. Inoltre, l’anestesia generale con ECT è lieve e di minore durata, supporto analgesico più blando e percentuale di complicazioni inferiori a quelle richieste per ILP (Isolated Limb Perfusion), consentendo così l’esecuzione di sessioni ECT in più brevi intervalli temporali.
Ulteriori studi dovrebbero identificare altri farmaci più efficienti da somministrare in associazione ad impulsi elettrici. In aggiunta, potrebbero essere valutate strategie di trattamento con nuovi  farmaci coadiuvanti (immunomodulatori, antiangiogenici, anticorpi monoclonali) da somministrare successivamente alle sessioni ECT nell’intento di ridurre l’emergenza di nuove lesioni esterne alle aree di trattamento.